Презентация - Современные аспекты патогенеза болезни Паркинсона
Оглавление
n1.docx (1 стр.)
Скачать
Оглавление
n2.ppt (1 стр.)
Скачать
Современные аспекты патогенеза болезни Паркинсона.
Это дегенеративное заболевание, при котором основной патологический процесс развивается в нигростриарной системе.
В настоящее время все случаи паркинсонизма могут быть подразделены на:
первичный (идиопатический) паркинсонизм. К нему относятся болезнь Паркинсона и особая генетически обусловленная форма раннего паркинсонизма - так называемый ювенильный паркинсонизм;
вторичный паркинсонизм. Данный синдром развивается в качестве одного из клинических проявлений (осложнений) ряда самостоятельных заболеваний и поражений ЦНС. Наиболее известными вариантами вторичного паркинсонизма являются сосудистый, токсический (в том числе лекарственный), посттравматический и др.;
паркинсонизм при мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях (так называемый паркинсонизм "плюс"). Среди заболеваний, закономерно проявляющихся синдромами паркинсонизма "плюс", следует в первую очередь назвать прогрессирующий надъядерный паралич, множественную системную атрофию, деменцию с тельцами Леви, кортико-базальную дегенерацию;
паркинсонизм при наследственных заболеваниях ЦНС. Это весьма обширная группа самых разных по генезу заболеваний, которая включает гепатолентикулярную дегенерацию, болезнь Галлервордена-Шпатца, дофачувствительную дистонию, ригидную форму болезни Гентингтона, ряд форм липидозов, митохондриальных энцефалопатий и т.д.
К базальным ганглиям традиционно относят стриатум (хвостатое ядро и скорлупу) и паллидум (бледный шар). В настоящее время в состав базальных ганглиев включают также черную субстанцию и субталамическое ядро, которые анатомически и функционально связаны со стриатумом и паллидумом.
Медиальный бледный шар и сетчатая часть черной субстанции оказывают тормозящее действие на ядра таламуса , от которых идет возбуждающая импульсация к моторной коре ; стриатум ( хвостатое ядро и скорлупа ) модулирует это тормозящее действие. Это осуществляется с помощью прямого моносинаптического тормозного пути от стриатума к медиальному бледному шару и сетчатой части черной субстанции, а также непрямого пути тормозного пути , идущего от стриатума к данным структурам через латеральный бледный шар и субталамическое ядро ; этот непрямой путь в конечном счете растормаживает медиальный бледный шар и сетчатую часть черной субстанции. Таким образом, активация прямого пути ведет к возбуждению моторной коры, а непрямого - наоборот.
Отростки дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции направляются к стриатуму , оказывая возбуждающее влияние на прямой путь (через D1-рецепторы ) и тормозящее - на непрямой (через D2-peцепторы ).
Основу всех форм паркинсонизма составляет резкое уменьшение количества дофамина в черной субстанции и полосатом теле. В норме количество дофамина в этих образованиях в сотни раз превышает концентрацию дофамина в других структурах мозга, что с несомненностью указывает на его важную роль в деятельности экстрапирамидной системы. Синтез дофамина происходит в телах дофаминергических нейронов, располагающихся в черной субстанции. Здесь он образуется в виде небольших пузырьков—гранул, которые по аксонам нигростриарных нейронов транспортируются к окончаниям аксонов в хвостатом ядре и скапливаются перед синаптической мембраной. Под влиянием приходящих нервных импульсов происходит выход квантов медиатора в синаптическую щель. Высвобождающийся дофамин оказывает воздействие на дофаминергические рецепторы постсинаптической мембраны и вызывает состоянии ее деполяризации. На активацию постсинаптической мембраны используется лишь часть выделившегося медиатора. Предполагается, что около 80 % дофамина поглощается обратно в пресинаптическое пространство или инактивируется при помощи фермента КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы) или МАО-Б. Все процессы образования и транспортировки дофамина регулируются при помощи механизмов обратной связи через рецепторы пресинаптической мембраны.
Кроме снижения концентрации дофамина, также заметно уменьшается концентрация метаболитов дофамина: гомованилиновой кислоты и активность тирозин-гидроксилазы и дофамин-гидроксилазы — ферментов, необходимых для превращения тирозина в ДОФА и ДОФА в дофамин. Эти биохимические нарушения являются результатом разрушения дофаминовых нейронов и нигростриарных связей. Нарушение обмена норадреналина и серотонина при БП менее выражены, что свидетельствует о меньшей степени поражения адренергических и серотонинергических нейронов, располагающихся в голубом пятне и ядрах средней линии по сравнению с нигральными дофаминергическими нейронами.
Дисфунция дофаминергической системы вызывает нарушения взаимодействия полосатого тела с другими базальными ганглиями и корой мозга.
Базальные ганглии связаны между собой и корой большого мозга посредством нейрональных кругов, которые соединяют пре- и постцентральные сенсомоторные области, базальные ганглии, передневентральный и вентролатеральный отделы таламуса. Выделяются два основных круга (пути) — прямой и непрямой.
Прямой путь соединяет скорлупу и внутренний сегмент бледного шара (БШ); непрямой проходит через наружный сегмент БШ, субталамическое ядро (СТЯ) и далее к
внутреннему сегменту БШ. Субталамическое ядро оказывает активирующее влияние на внутренний сегмент БШ, в то время как все остальные связи базальных ганглиев, включая их связь с таламусом, являются тормозными (ГАМК-ергическими). Прямой путь,преимущественно регулируется D1-дофаминовыми рецепторами, а непрямой — D2-рецепторами. Дофаминергические влияния нигростриарных нейронов облегчают передачу импульсов в прямом пути (путем стимуляции D1-peцепторов) и подавляют в непрямом (путем стимуляции D2-рецепторов). В результате дофамин уменьшает ингибирующее влияние базальных ганглиев, что ведет к облегчению таламокортикальной передачи и "растормаживанию" моторной коры. Вследствие этого становится возможна передача двигательной программы от премоторной коры к исполнительной прецентральной извилине. Патофизиологической основой паркинсонизма является чрезмерная тормозная активность базальных ганглиев, возникающая вследствие их дофаминергической денервации, что приводит к подавлению двигательных отделов коры и развитию акинезии.
Развитию этих нарушений противостоят значительные компенсаторные механизмы. Известно, что у больных паркинсонизмом отмечается увеличение соотношения: гомованилиновая кислота/дофамин, что свидетельствует о том, что оставшиеся нейроны работают более активно, чем у здорового человека. Это явление расценивается как компенсаторный механизм, предохраняющий от раннего появления симптомов заболевания. Экспериментально было показано, что уровень дофамина в полосатом теле может снизиться до 20 % от нормы, прежде чем возникнут клинические проявления заболевания. Повышение чувствительности дофаминовых постсинаптических рецепторов также может служить компенсаторным механизмом, тормозящим развитие паркинсонизма. Развитие клинических проявлений заболевания происходит, когда все возможности компенсации недостатка дофаминовой системы будут исчерпаны.
Кроме дофамина, в хвостатом ядре обнаружена значительная концентрация другого медиатора ЦНС — ацетилхолина. Предполагается, что ацетилхолин образуется в многочисленных вставочных нейронах полосатого тела, а не попадает туда, подобно дофамину, из других отделов мозга. Как
уже указывалось выше, дофамин тормозит активность хвостатого ядра, тогда как ацетилхолин является облегчающим медиатором, способствующим возбуждению каудальных нейронов. В результате функциональное состояние хвостатого ядра определяется балансом между дофаминергическими и ацетилхолинергическими системами с относительным преобладанием последних. В то же время в лобных долях определяется дефицит ацетилхолина, что, возможно, является одной из причин когнитивных и поведенческих нарушений при БП.
Однако дефицит дофамина, безусловно, является лишь промежуточным звеном патологического процесса и свидетельствует лишь об утрате дофаминпродуцирующей функции дегенерирующих нигростриарных нейронов.Болезнь Паркинсона развивается в результате гибели клеток компактной части черной субстанции и голубоватого места. Кроме того, погибают нейроны бледного шара и скорлупы. В нейронах базальных ядер, ствола мозга, спинного мозга и симпатических ганглиев обнаруживают эозинофильные включения (тельца Леви – содержат сфингомиелин и являются результатом дегенерации нейрофибрилл). Они отсутствуют при других заболеваниях, сопровождающихся паркинсонизмом. Недавно в черной субстанции и голубом пятне пациентов с БП были обнаружены "бледные тельца" – внутриклеточные гранулярные включения, замещающие распадающийся меланин. Возможно, они являются предшественниками телец Леви. Ни при одном другом нейродегенеративном заболевании "бледные тельца" пока не обнаружены.
Обобщая материалы разных авторов по изучению дегенерации нигростриарных нейронов, Г.Н.Крыжановский и соавт. (1995) перечисляют среди факторов, способствующих дегенерации нейронов, такие расстройства внутриклеточного метаболизма, как:
— нарушение митохондриального дыхания и повреждение митохондрий;
— энергетический дефицит нейрона;
— усиление свободнорадикального окисления с образованием агрессивных перекисей (оксидативный стресс);
— избыточное накопление свободных ионов Са++ и Fe+++,которые активизируют ферменты катаболизма и свободнорадикальные механизмы окисления на фоне недостаточной активности антиоксидантных систем глутатиона и супероксиддисмутазы-Cu2-Zn2 ;
— нарушение метаболизма ксенобиотиков.
Однако последовательность и причинно-следственные взаимоотношения этих патологических процессов и, самое главное, пусковой механизм дегенерации нигростриарных нейронов остаются неизвестными. Тем не менее, допускают существование генетического дефекта, который при определенных условиях и, возможно, под влиянием дополнительных внешних факторов предопределяет начало и течение процессов дегенерации нейрона (Waters C.H., 1998). Несмотря на большое число исследований, направленных на поиск основного фактора развития БП, этиология данного заболевания до настоящего времени неизвестна. Проведено множество исследований, в которых показана роль различных факторов в развитии данного заболевания. В частности, показано влияние наследственного фактора.
Показана ассоциация болезни Паркинсона с рядом полиморфизмов в генах детоксикации ксенобиотиков, системы антиоксидантной защиты клетки, транспорта и метаболизма дофамина, липидного обмена, митохондриального цикла. Носительство неблагоприятных аллельных вариантов данных генов достоверно повышает риск заболевания, т.е. формирует генетическую предрасположенность к болезни Паркинсона. Более того, комбинация нескольких неблагоприятных полиморфизмов усиливает предрасположенность к болезни Паркинсона и ведет к более ранней манифестации симптомов (аддитивный эффект "генов риска").
Гены систем клеточной детоксикации и антиоксидантной защиты
параоксоназа-1
убиквитин-С-концевая гидролаза L1
цитохром Р450 (CYP2D6)
N-ацетилтрансфераза-2
семейство ферментов глутатин-трансферазы гемоксигеназа-1
ферменты a-кетоглутарат-дегидрогеназного комплекса
супероксид-дисмутаза
Гены транспорта и метаболизма дофамина
моноаминоксидазы А и B
катехол-О-метилтрансфераза
тирозингидроксилаза
транспортеры дофамина
дофаминовые рецепторы D2, D3, D4 и D5
Митохондриальный геном (накопление мутациий)
тРНКГлу
митохондриальная ДНК (отдельные полиморфизмы)
комплекс I электронной дыхательной цепи (снижение активности)
Другие гены
NO-синтазы (nNOS, iNOS)
аполипопротеин Е (репарация клеточных мембран)
нейротрофические факторы
В ряду факторов, способствующих развитию болезни Паркинсона, большое значение придается подверженности населения развитых стран мира неблагоприятным эколого-средовым воздействиям и, в первую очередь, потенциальным нейротоксинам.
Пестициды. Показано, что в условиях in vitro пестициды способны провоцировать конформационные изменения молекулы a-синуклеина (это ключевой этап патогенеза болезни Паркинсона) и ускорять формирование патологических включений в нейронах. Хроническое системное воздействие пестицидов воспроизводит в эксперименте клинические характеристики болезни Паркинсона. Эпидемиологические исследования подтверждают эти заключения.
Наиболее важным фактором окружающей среды, способным вызвать синдром, клинически неотличимый от БП, считается
1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП). МФТП конвертируется в токсический метаболит — ион 1-метил-1-фенилпиридина (МФП+) под воздействием моноаминоксидазы типа Б (МАО-Б). МФП+ аккумулируется в митохондриях, ингибирует фермент дыхательной цепи НАДФ-гидроксилазу и вызывает поражение, а затем гибель нейронов.
Большую роль в патогенезе БП играет
железо. Оно находится в большом количестве в пигментированных нейронах компактной зоны черной субстанции. При этом преобладает содержание ионов Fe3+ над Fe2+. Первые наиболее токсичны, так как способствуют образованию свободных радикалов и запускают процесс окислительного стресса, приводящего к гибели клеток. Считается, что практически такую же роль играет алюминий. Тем не менее значение патогенетической и этиологической роли этих металлов нуждается в уточнении.
Возможно, этиологическую роль играют другие, пока не идентифицированные токсины.
По разным данным, от 5 до 10% всех случаев болезни Паркинсона имеют не мультифакторную, а моногенную природу.
I. Аутосомно-доминантная форма паркинсонизма, обусловленная дефектами гена альфа-синуклеина (локус PARK1).Ген альфа-синуклеина (ген SNCA) картируется на 4 хромосоме в области 4q21 и кодирует нейрональный пресинаптический белок альфа-синуклеин из 140 аминокислот. Альфа-синуклеин обнаруживается в нервных окончаниях и составляет около одного процента общего белка мозга. В семейство синуклеиновых белков входят три различных синуклеина: альфа, бета и гамма-синуклеины.
Данных о физиологических функциях синуклеинов к настоящему времени не имеется.
Бета-синуклеин экспрессируется в основном в мозге и локализуется в пресинаптических нервных окончаниях.
Гамма-синуклеин выявляется преимущественно в периферической нервной системе.
Предполагается, что альфа-синуклеин в нейронах связан с мембраной везикул и участвует в контроле их транспорта к пресинаптической терминали.
II. Аутосомно-рецессивная ювенильная форма паркинсонизма, обусловленная дефектами гена паркина (локус PARK2).Ген паркина (PARK2) картируется на шестой хромосоме человека в позиции 6q25.2-q27 и кодирует белок паркин из 465 аминокислот. Ген паркина экспрессируется в различных тканях, но наиболее активно в мозге, в области черной субстанции.
Паркин играет роль в одном из основных этапов метаболизма клетки - протеасомной деградации белков. Многие клеточные белки коньюгируют с мультимерами убиквитина, вследствие чего наступает деградация белков в протеосомах. Конъюгация белков с мультимерами убиквитина представляет собой каскадную реакцию, сопровождающуюся взаимодействием с Е1-убиквитинактивирующим ферментом, Е2-убиквитинконъюгирующим ферментом и Е3-убиквитинлигазой. Паркин обладает активностью Е3-убиквитинлигазы.
Утрата ферментативной активности паркина сопровождается накоплением неубиктивированного субстрата. В мозге здоровых людей паркин является частью стабильного белкового комплекса, включая гликозилированную изоформу альфа-синуклеина (Sp22). У больных с аутосомно-рецессивной ювенильной формой паркинсонизма в нейронах блокируется ассоциация паркина с субстратом Sp22, обусловливая накопление гликозилированной формы альфа-синуклеина в цитоплазме нейронов.
III. Аутосомно-доминантная форма паркинсонизма, обусловленная дефектами гена убиквитин-С-концевой гидролазы L1 (UCH-L1) (локус PARK5).Убиквитин-С-концевая гидролаза L1 ( UCH-L1 ) составляет один-два процента растворимых белков мозговой ткани и ее функция заключается в в гидролизе полимерных форм убиквитина и убиквитиновых конъюгатов до мономерных форм. Убиквитин-С-концевая гидролаза L1 является составной частью телец Леви . Мутации в данном гене обусловливают потерю каталической активности, что сопровождается нарушением каскада протеолиза клетки и способствует агрегации белков.
IV. Аутосомно-рецессивная форма паркинсонизма, обусловленная дефектами гена DJ-1 (локус PARK7).Данный ген картируется на 1 хромосоме человека в позиции 1p36.
